연구내용
[심포지엄] 인간 질병에 있어 다면적인 트랜스포존의 역할
제 연구실은 주로 트랜스포존과 체세포 돌연변이라는 두 가지 주제를 연구하고 있습니다. 두 분야 모두 연구하는 데 따르는 기술적 어려움으로 인해 잘 알려지지 않았지만, 유전체 서열 분석 기술의 발전으로 생물학 및 의학적 관련성이 점점 더 밝혀지고 있습니다. 저희는 특히 인간의 노화와 질병에 대한 관련성과 근본 메커니즘을 연구하기 위해, 단일 세포 DNA 시퀀싱과 롱-리드 시퀀싱과 같은 최신 시퀀싱 기술을 적극적으로 도입하고, 이를 분석하기 위한 새로운 계산 방법을 개발하고 있습니다.
첫째, 점핑 유전자라고도 알려진 트랜스포존은 인간 게놈에 수많은 비슷한 복사본을 가지고 있습니다. 대부분의 element 들은 점핑, 즉 새로운 카피를 만드는 능력을 상실했지만, 일부의 경우 점핑에 필요한 단백질들을 생성할 수 있습니다. 저희 그룹은 인간 체세포 조직에서 트랜스포존이 얼마나 자주 새로운 삽입을 하는지, 그리고 그 기능적 결과가 무엇인지 이해하는 데 집중했습니다. 예를 들어, 우리는 노화 조직이나 암과 같은 노화와 관련된 인간 질병에서 DNA 메틸화와 같은 트랜스포존 억제 기작이 잘못되어, 비정상적인 트랜스포존 유래 RNA가alternative splicing의해 생성된다는 가설을 세웠습니다. 단백질을 만드는 일반적인 유전자 서열과 트랜스포존 사이의 이러한 fusion RNA는 이로 인해 만들어지는 펩타이드를 외부 분자로 인식할 수 있어, 인체 내의 면역 반응을 일으킬 수 있다는 것을 보였습니다. 트랜스포존의 면역원성 잠재력은 다양한 인간 질병에서 트랜스포존의 역할이 있을 수 있음을 시사합니다.
또한 질병 코호트의 전장 유전체 분석을 통해 희귀 유전 질환의 원인으로서 트랜스포존 삽입의 기여도를 체계적으로 조사하였습니다. 질병을 유발하는 트랜스포존 삽입의 대부분은 단백질 코딩 영역인 엑손이 아니라 인트론에서 발생했으며, 이는 RNA 스플라이싱 오류, 즉 엑손 건너뛰기 또는 트랜스포존 서열의 엑손화를 초래했습니다. 저희는 트랜스포존 삽입으로 인해 변경된 스플라이싱 신호에 결합하는 짧은 핵산인 antisense oligonucleotide (ASO)를 사용하여 정상적인 스플라이싱을 복원하는 몇 가지ASO를 개발했습니다. 이 중 일부는 시력을 잃는 희귀질환을 가진 어린이를 대상으로 임상시험 중입니다. 최근에는 트랜스포존 삽입으로 인한 스플라이싱 오류가 발생하는 메커니즘을 조사하고 있으며, 이를 통해 트랜스포존과 관련해서 발생하는 비정상적인 RNA 스플라이싱을 교정하기 위한 새로운 전략에 대한 통찰력을 제공할 수 있으리라 기대합니다.
또 다른 연구 분야는 수정란이 만들어진 후 발생과 노화 과정 동안 거듭되는DNA 복제와 DNA손상 복구의 오류로 인해 발생하는 DNA 변화인 체세포 돌연변이입니다. 이러한 체세포 돌연변이는 세포의 일부 또는 단일 세포에만 존재하기 때문에 발견하기 어렵습니다. 예를 들어, 대부분의 뉴런과 심근세포는, 발달 혹은 분화 이후 더이상 체세포 분열을 하지 않습니다. 따라서 노화 과정에서 발생하는 체세포 돌연변이는 이러한 돌연변이를 지닌 개별 세포에서만 연구할 수 있습니다. 우리 연구실은 이러한 문제를 해결하기 위한 엄격한 계산 방법을 성공적으로 개발하여 단일 세포 유전체학에서 상당한 진전을 이루었습니다. 최근에는 노화된 인간의 심근세포와 알츠하이머병과 같이 퇴행하는 인간의 뇌에서 체세포 돌연변이가 증가하는 것을 보고했습니다. 저희는 이렇게 증가하는 체세포 돌연변이의 발생 매커니즘과, 세포 혹은 조직에 미치는 영향을 이해하기 위해 연구를 확대하고 있습니다.
하늘 너머의 하늘을 보기 위해서는 혁신적인 망원경과 같은 새로운 도구가 필요한 것처럼, 우리는 인간의 건강과 질병에서 트랜스포존과 체세포 돌연변이에 대한 지식을 선도하기 위해 새로운 컴퓨터 알고리즘을 개발하고 있습니다. 서경배 재단의 지원으로 이 두 가지 도전적인 연구 주제를 탐구하고, 이 분야에서 선도 그룹으로서의 평판을 쌓을 수 있었습니다. 저희의 비전은 기능 유전체학과 정밀한 트랜스포존 프로파일링을 결합한 효과적인 통합 접근법을 통해 인간 게놈의 트랜스포존을 포괄적으로 이해하는 것입니다. 이러한 여정을 통해 알려지지 않은 많은 트랜스포존의 역할을 규명할 수 있으리라 기대합니다.
Multifaceted role of retrotransposons in human diseases
My laboratory has two main areas of research: transposable elements and somatic mutations. Both areas have been underexplored due to the technical challenges of studying them, but advances in genome sequencing technologies have increasingly revealed their pathophysiological relevance. We are actively adopting the latest sequencing technologies, such as single-cell DNA sequencing and long-read sequencing, and developing novel computational methods to investigate their relevance and underlying mechanisms in human aging and disease.
First, transposable elements (TEs), also known as jumping genes, have numerous copies in the human genome. Most elements have lost their ability to mobilize, but a small subset can mobilize in human cells. My group has focused on understanding how often TEs jump in human somatic tissues and what their functional consequences are. For example, we hypothesized that in aging tissues or age-associated human diseases such as cancer, TE silencing, such as DNA methylation, can go awry, resulting in abnormal TE transcripts, some of which are produced by alternative splicing. These chimeric transcripts between host genes and TEs trigger our immune system because the resulting peptides from these chimeric transcripts are recognized as foreign molecules. The immunogenic potential of TEs has broad implications for the role of TEs in various human diseases.
In addition, we have systematically investigated the contribution of TE insertions as a cause of rare genetic diseases through whole genome analysis of disease cohorts. The vast majority of disease-causing TE insertions were intronic insertions and disrupted RNA splicing, either exon skipping or cryptic exonization of TE sequences. Using antisense oligonucleotides, short nucleic acids that bind to splicing signals altered by TE insertions, we have developed several proof-of-concept ASOs that restore normal splicing. Some of these are in clinical trials for a child with progressive vision loss. Recently, we have been investigating the mechanisms underlying the TE-altering splicing changes, which will provide insights into novel intervention strategies to correct TE-associated abnormal RNA splicing.
The other area of research is somatic mutations, which are DNA changes that occur after fertilization due to errors in DNA replication and damage repair. These somatic mutations are difficult to detect because they are present only in a small fraction of cells or in a single cell. For example, neurons and cardiomyocytes are post-mitotic cell types, meaning they do not divide after development. Consequently, the somatic mutations that occur during the aging process can only be studied in the individual cells that carry these events. Our lab has successfully developed rigorous computational methods to address these challenges and has made significant advances in single-cell genomics. Recently, we have reported increased somatic mutations in the aging human heart and in the degenerating human brain, such as in Alzheimer's disease. We are expanding our investigations to understand the impact of mutations.
Just as "seeing the sky beyond the sky" requires new tools such as innovative telescopes, we are developing new computer algorithms to be at the forefront of knowledge about transposable elements and somatic mutations in human health and disease. With the support of the Suh Kyung-bae Foundation, we have been able to tackle these two challenging research topics and establish our reputation in these fields. We have a bold vision of expanding our transposon research to comprehensively annotate TE instances in the human genome through an effective integrative approach combining functional genomics and precise TE profiling. We believe that our journey will reveal many unknown TEs that play important roles in human pathophysiology and serve as a mechanistic basis for novel intervention strategies.
[심포지엄] 세포벽의 구조적 특성과 세포 기능 사이의 유기적 관계 규명
[심포지엄] 2024 기조연설: Our fascination with skin - Elaine Fuchs